Инсулинова резистентност: Механизми, диагностика и терапевтичен подход

Инсулиновата резистентност (ИР) представлява нарушен биологичен отговор на инсулиновата стимулация в целевите тъкани на организма, като основно засяга черния дроб, скелетната мускулатура и мастната тъкан. Това метаболитно разстройство е в основата на множество хронични заболявания и представлява един от най-значимите предизвикателства пред съвременната медицина.

Какво е инсулинова резистентност

Инсулиновата резистентност е състояние, при което клетките в организма не реагират правилно на инсулина – хормон, произвеждан от панкреаса, който регулира усвояването на глюкозата от кръвта в черния дроб, мастната тъкан и скелетните мускули. При нормални условия повишените нива на глюкоза в кръвта стимулират отделянето на инсулин, който насърчава преноса на глюкоза в периферните тъкани и спира производството на глюкоза от черния дроб.

При инсулинова резистентност нормалните нива на инсулин не оказват същия ефект върху контрола на кръвната захар. Когато организмът произвежда инсулин при условия на инсулинова резистентност, клетките не могат да го усвоят или използват ефективно и той остава в кръвния поток. Определени клетъчни типове като мастните и мускулните клетки се нуждаят от инсулин, за да усвоят глюкоза, и когато тези клетки не реагират правилно на циркулиращия инсулин, нивата на кръвната захар се повишават.

Инсулиновата резистентност се счита, че предхожда развитието на диабет тип 2 с 10 до 15 години. Основното последствие на инсулиновата резистентност е диабет тип 2, но спектърът от свързани заболявания включва затлъстяване, сърдечно-съдови заболявания, метаболитен синдром, неалкохолна мастна чернодробна болест и синдром на поликистозните яйчници.

Разпространение

Разпространението на инсулиновата резистентност обикновено се измерва чрез честотата на метаболитния синдром. Анализ на данни от Националното проучване на здравето и храненето в САЩ от 2003 г. показва, че инсулиновата резистентност засяга около 22% от възрастните в САЩ над 20-годишна възраст.

По-нов анализ на данни от периода 2007-2018, публикуван в Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism през 2021 г., установи драматично увеличение на разпространението при младите възрастни. Според това проучване 40.3% от възрастните в САЩ на възраст 18-44 години имат инсулинова резистентност въз основа на измервания на HOMA-IR ≥2.5 през периода 2015-2018. Разпространението е било 44.8% през 2007-2010, като е намаляло при мъжете от 50.2% на 41.0%.

Въпреки че нивата на затлъстяване са се увеличили значително през последните две десетилетия, това бързо нарастване на разпространението не се свързва само с увеличената телесна мазнина. Високото кръвно налягане, нарушените мастни показатели и ограничената физическа активност също увеличават инсулиновата резистентност.

От демографска гледна точка инсулиновата резистентност засяга всички раси и етнически групи. Диабет тип 2 се очаква да засегне близо 600 милиона души глобално до 2035 г. според доклада на Световния иновационен форум за здраве.

Как възниква инсулиновата резистентност

Три основни места на инсулинова резистентност

Трите основни места на инсулинова резистентност са скелетната мускулатура, черният дроб и мастната тъкан. При състояние на хроничен калориен излишък тъканите в организма стават устойчиви към действието на инсулина.

Скелетна мускулатура

След приема на храна и превръщането й в глюкоза мускулите са основното място за усвояване на глюкозата, като отговарят за над 80% от глюкозното усвояване след хранене. При условия на нормална кръвна захар и високи нива на инсулин около 80-85% от стимулираното от инсулин усвояване на глюкоза се случва в скелетната мускулатура.

При хроничен калориен излишък мускулната тъкан натрупва мастни киселини вътре в мускулните клетки. Диацилглицеролът е мастна киселина в мускулната клетка, която сигнализира за енергиен излишък. Той активира специален белтък, наречен протеин киназа C тета, намалявайки началната сигнализация на инсулина.

Пряк резултат е намаленото преместване на глюкозния транспортер тип 4 към клетъчната мембрана и намалено усвояване на глюкоза от мускулната тъкан. Излишната глюкоза в кръвта се пренасочва към черния дроб за преработка или съхранение.

Черен дроб

Черният дроб е отговорен за преработката на енергийните източници. Когато скелетната мускулатура развие инсулинова резистентност, излишната глюкоза в кръвта се пренасочва към черния дроб. Когато чернодробната тъкан усети излишък от енергиен субстрат, особено под формата на диацилглицерол, настъпва процес, подобен на този в скелетната мускулатура.

В черния дроб съдържанието на диацилглицерол активира друга форма на протеин киназа C, наречена епсилон, което намалява началната сигнализация на инсулина.

Излишната глюкоза навлиза в чернодробните клетки по пътища, независими от инсулина, стимулирайки образуването на нови мастни киселини от глюкоза. Излишната мастна киселина се отлага в черния дроб или като мазнини в цялата коремна област. Освен това възпалителните процеси допринасят за излишно разграждане на мазнини от мастната тъкан, които се преработват отново от черния дроб и допълнително добавят към циркулиращите мастни киселини и отлагането на мазнини.

Накрая, нормалното спиране на производството на глюкоза от черния дроб, предизвикано от инсулина, е нарушено и черният дроб продължава да създава повече глюкоза, добавяйки към излишъка на глюкоза в кръвта.

Мастна тъкан

Използвайки специална техника за измерване, изследователите установиха, че разграждането на мазнини е чувствително към инсулин. Неуспехът на инсулина да спре разграждането на мазнини в инсулин-резистентна мастна тъкан, особено висцералната мастна тъкан в корема, увеличава циркулиращите свободни мастни киселини.

По-високите нива на циркулиращи свободни мастни киселини пряко засягат обмяната на веществата както на черния дроб, така и на мускулите, допълнително влошавайки инсулиновата резистентност в тези тъкани и допринасяйки за увреждане на бета-клетките на панкреаса от излишните мазнини.

Молекулни механизми

Инсулинът упражнява биологичните си ефекти, като се свързва с клетъчните си рецептори, активирайки специфични белтъци, наречени инсулинови рецепторни субстрати, което в крайна сметка насърчава по-нататъшната сигнализация на инсулина, включваща регулирането на глюкозата. Промените в експресията на инсулиновия рецептор, свързването на молекулите и активността на белтъците обясняват много от проявите на инсулинова резистентност.

Повечето хора с наднормено тегло или диабет проявяват намалено количество инсулинови рецептори на клетъчната повърхност и намалена активност на инсулиновия рецепторен белтък. Дефектната активност на този белтък също се проявява чрез намалено фосфорилиране на инсулиновите рецепторни субстрати, което се наблюдава постоянно в инсулин-резистентните скелетни мускули.

Роля на адипокините

Мастната тъкан може да отделя различни биологично активни циркулиращи вещества, наричани адипокини, като адипонектин, лептин, хемерин, резистин, висфатин и васпин, в допълнение към възпалителни цитокини като тумор некрозис фактор-алфа, интерлевкин-6 и интерлевкин-1 бета. Нарушената регулация на тези адипокини е свързана с началото на затлъстяване, инсулинова резистентност, диабет тип 2, сърдечно-съдови заболявания и метаболитен синдром.

Адипонектинът е най-разпространеният белтък, отделян от мастната тъкан, и проявява мощни противовъзпалителни свойства. За разлика от другите адипокини, нивата на адипонектина в кръвта са намалени от провъзпалителни фактори и кислороден недостиг при животински модели на затлъстяване и инсулинова резистентност.

Лептинът е цитокин, произвеждан от мастните клетки. Лептинът се свързва с лептиновия рецептор и активира специфичен сигнален път, за да намали телесното тегло и нормализира концентрацията на кръвната глюкоза. Лептинът ограничава производството и отделянето на инсулин от бета-клетките на панкреаса, което води до повишена чувствителност към инсулин, намалено производство на глюкоза от черния дроб и намалени нива на глюкагон.

Натрупване на диацилглицерол и церамиди

Повишените концентрации на мастни киселини в кръвта могат да доведат до увеличени нива на диацилглицерол в клетките, водейки до активиране на различни форми на протеин киназа C в скелетните мускули и черния дроб. Тези процеси намаляват стимулираното от инсулин фосфорилиране на рецепторните субстрати и по-нататъшната сигнализация на инсулина, което предизвиква инсулинова резистентност в мускулите и черния дроб.

Церамидът е друго специфично липидно съединение, което се увеличава заедно с диацилглицерола при затлъстели експериментални животни. Натрупаният церамид активира специфична фосфатаза и нарушава зависимото от инсулина активиране на важни сигнални пътища.

Причини и рискови фактори

Придобити причини

Огромното мнозинство от хората с инсулинова резистентност имат придобита причина:

Увеличена висцерална мастна тъкан в корема, свързана с натрупване на мазнини в несвойствени места
Процес на стареене
Физическа неактивност
Хранителен дисбаланс
Медикаменти: кортикостероиди, някои средства за кръвно налягане, протеазни инхибитори, селективни инхибитори на обратното захващане на серотонин, атипични антипсихотици и някои видове инсулин
Диети с високо съдържание на натрий
Токсичност от висока глюкоза
Токсичност от излишни циркулиращи свободни мастни киселини

Генетични причини

В допълнение към наследствените компоненти на горните причини за инсулинова резистентност, има няколко генетични синдрома със свързана инсулинова резистентност:

Миотонична дистрофия
Атаксия-телеангиектазия
Синдром на Alstom
Синдром на Rabson-Mendenhall
Синдром на Werner
Липодистрофия
Синдром на поликистозните яйчници
Инсулинова резистентност тип А и тип Б

Други фактори

Полови различия

Различни изследвания показват, че жените преди менопаузата проявяват много по-малко метаболитни разстройства от мъжете, включително по-ниска честота на инсулинова резистентност, въпреки че този ефект значително намалява, когато жените влязат в менопауза. Женските полови хормони, включително естрадиол, защитават женските нервни клетки от инсулинова резистентност.

Етнически различия

Почти 600 милиона души глобално до 2035 г. се очаква да бъдат засегнати от диабет тип 2, като много изследвания признават, че разпространението на диабет тип 2 се влияе от различни раси и етнически групи. Например, китайците и малайците проявяват по-голяма чувствителност към инсулин в сравнение с азиатските индийци.

Променливи фактори на начина на живот

Въпреки горните фактори, някои променливи фактори на начина на живот, включително диета, упражнения, тютюнопушене, сън и стрес, също допринасят за инсулинова резистентност. Нередовните ежедневни хранителни навици или лошият сън са свързани с повишен риск както за затлъстяване, така и за инсулинова резистентност.

Освен това нарушаването на биологичните часовници може да бъде важен фактор за развитието на инсулинова резистентност чрез различни механизми, включително мутации на часовниковите гени, нарушени цикли на съня, нощни смени и времева разлика.

Диагностика и оценка

Златен стандарт

Златният стандарт за измерване на инсулиновата резистентност е техниката на глюкозния клемп с високи нива на инсулин и нормална кръвна захар. Това е изследователска техника, при която пациент на гладно, без диабет, се поставя на високоскоростна постоянна инфузия на инсулин за спиране на производството на глюкоза от черния дроб, докато се дава разтвор на глюкоза с променливи скорости за поддържане на кръвната глюкоза в нормалния диапазон.

Заместващи маркери

Свързаните рискове и сложността на метода с глюкозен клемп ограничават практическата му употреба. В резултат на това са разработени множество заместващи маркери за инсулинова резистентност:

HOMA-IR (Модел за оценка на хомеостазата на инсулиновата резистентност)

HOMA-IR, базиран на глюкоза и инсулин на гладно, е широко използвана мярка за инсулинова резистентност в клиничните изследвания. Формулата за HOMA-IR е:

HOMA-IR = (Инсулин на гладно в µU/mL × Глюкоза на гладно в mmol/L) / 22.5

За интерпретация:

Резултат под 1.0 обикновено се счита за оптимален
Резултат между 1.0 и 1.9 може да показва ранна или лека инсулинова резистентност
Стойност над 2.0 често показва значителна инсулинова резистентност
HOMA-IR резултат над 2.5 обикновено показва инсулинова резистентност и е често използваният праг в изследванията

Проучванията показват различни прагови стойности в зависимост от популацията – при недиабетни хора най-добрите нива на HOMA-IR варират от 1.85 при мъжете до 2.07 при жените на 50 години. В друго изследване прагът е идентифициран като 1.878 или по-висок с чувствителност 87%.

Други заместващи маркери

Други мерки, базирани на инсулин на гладно, включват HOMA2, съотношението глюкоза към инсулин и количествения индекс на чувствителност към инсулин. Индексът на McAuley използва инсулин на гладно и триглицериди. Тестове след прием на глюкоза измерват отговора на инсулина и глюкозата на 75-грамова доза глюкоза, включително индекса на Matsuda и индекса на чувствителността към инсулин.

Триглицериди и HDL

Други заместващи маркери включват триглицеридите самостоятелно или по отношение на HDL холестерола. Пациенти с предиабет и триглицериди 150 g/dL или повече са по-склонни да имат инсулинова резистентност. Съотношението триглицериди към HDL корелира с инсулиновата резистентност при белите хора. Общо казано, съотношение по-голямо от 3.0 е свързано с инсулинова резистентност, като по-специфично съотношение 3.5 или повече при мъжете и 2.5 или повече при жените показва инсулинова резистентност.

Клинични показатели

Мерките за инсулинова резистентност не са включени в клиничните насоки. В резултат на това наличието на инсулинова резистентност обикновено се извежда от клиничната картина. Метаболитният синдром и синдромът на инсулиновата резистентност се считат за клинични показатели на инсулинова резистентност.

Критерии за метаболитен синдром

През 2009 г. беше публикувано съвместно научно изявление, хармонизиращо критериите за метаболитен синдром. Той се идентифицира чрез наличието на 3 или повече от следните показатели:

Обиколка на талията 81-102 cm въз основа на пол и етническа принадлежност
Повишени триглицериди 150 mg/dL или повече, или медикаменти за лечение на високи триглицериди
Намален HDL под 40 mg/dL при мъже или под 50 mg/dL при жени
Повишено кръвно налягане 130 mm Hg или повече систолично, или 85 mm Hg или повече диастолично, или лекарства за високо кръвно налягане
Повишена глюкоза на гладно 100 mg/dL или повече, или средство за понижаване на глюкозата

Лечение и управление

Интензивна промяна в начина на живот

Промяната в начина на живот представлява основата на лечението на инсулиновата резистентност. Хранителната интервенция трябва да включва комбинация от калорично ограничение и намаляване на въглехидратите с висок гликемичен индекс. Физическата активност подобрява както изразходването на калории, така и чувствителността към инсулин в мускулната тъкан.

Програмата за превенция на диабета и нейното проучване на резултатите демонстрираха, че интервенцията чрез начин на живот е значителна и ефективна интервенция за превенция на диабета при възрастни с висок риск. Тези интервенции включват:

Диетична терапия с намаляване на натрия, мазнини, калорично ограничение и внимание към гликемичния индекс на храните
Образование, подкрепа и персонализирани програми
Загуба на 7% от теглото намали началото на диабет тип 2 с 58%
Програмата включваше и употреба на метформин, което намали началото на диабет тип 2 с 31%

Диетични интервенции и хронохранене

Хронохранене и времето на храненето

Хронохраненето е интегрална част от обмяната на веществата, функцията на панкреаса и отделянето на хормони. Консумирането на повечето калории и въглехидрати по обяд и в ранния следобед, избягването на късна вечеря и поддържането на постоянен брой дневни хранения и относителни времена на хранене играят ключова роля за нивата на кръвната захар след хранене и чувствителността към инсулин.

Последователност на храните

Последователността на ястията и хранителните вещества също играе значителна роля, тъй като храните с ниска енергийна плътност като зеленчуци, салати или супи, консумирани първо, последвани от протеини и след това от въглехидрати, водят до подобрени нива на глюкоза и инсулин в кръвта.

Пет най-добри храни за подобряване на инсулиновата резистентност

Комплексни въглехидрати – пълнозърнести храни, боб, леща, които се разграждат по-бавно
Постни протеини – пилешко, пуешко, риба, яйца, които помагат за стабилизиране на кръвната захар
Плодове – особено ябълки, круши, ягоди с по-нисък гликемичен индекс
Зеленчуци – листни зеленчуци, броколи, карфиол, пълни с фибри
Млечни продукти и здравословни мазнини – гръцко кисело мляко, авокадо, ядки, маслиново масло

Алтернативни храни и съставки

Алтернативни храни или съставки като оцет, кисело мляко, суроватъчен протеин, фъстъци и ядки също трябва да се вземат предвид за подобряване на високата кръвна захар след хранене и инсулиновата резистентност.

Периодично гладуване (Фастинг)

Има няколко налични диетични схеми като режими на периодично гладуване, които могат да подобрят нивата на глюкоза и инсулина в кръвта. Загубата на тегло е важна за лечението на инсулиновата резистентност и може да бъде постигната чрез много подходи като нискомаслени, нисковъглехидратни, средиземноморски диети и други.

Лекарствена терапия

Въпреки че няма медикаменти, одобрени специално за лечение на инсулиновата резистентност, общите подходи включват следното:

Метформин

Метформин е обична първа линия на терапия за медикаментозно лечение на диабет тип 2 и е одобрен за употреба при синдром на поликистозните яйчници. Проучването за превенция на диабета показа, че комбинацията от метформин и промени в начина на живот е медицински полезна и ефективна. Въпреки опасенията относно употребата на метформин при лека до умерена бъбречна недостатъчност, няколко организации одобряват употребата, стига филтрационната функция на бъбреците да надвишава 30.

Агонисти на рецептора за GLP-1

Агонистите на рецептора за глюкагоноподобен пептид 1 подобряват чувствителността към инсулин, отделянето на инсулин и намаляват апетита. Тези медикаменти включват лираглутид, семаглутид, дулаглутид и други, които са ефективни както за контрол на нивата на глюкоза, така и за загуба на тегло.

Инхибитори на SGLT2

Инхибиторите на натриево-глюкозния котранспортер 2 намаляват обратното всмукване на глюкоза в бъбреците, водейки до отделяне на глюкоза с урината. Те подобряват контрола на нивата на глюкоза и способстват загубата на тегло.

Тиазолидиндиони

Тиазолидиндионите подобряват чувствителността към инсулин и контрола на глюкозата чрез увеличаване на зависимото от инсулин отстраняване на глюкоза в скелетната мускулатура и мастната тъкан и намаляване на производството на глюкоза от черния дроб. Въпреки ефективността, свързаното вторично увеличаване на тегло и задържане на течности със свързани сърдечно-съдови опасения ограничават тяхната употреба.

Инхибитори на DPP-4

Инхибиторите на дипептидил пептидаза-4 удължават активността на собствения глюкагоноподобен пептид 1 и глюкозозависимия инсулинотропен полипептид, като предотвратяват тяхното разграждане.

Физическа активност

Промените в начина на живот с малка загуба на тегло (7-10%), 150 минути седмично упражнения с умерена интензивност и поведенчески подход могат да бъдат високо ефективни в превенцията и лечението на диабет тип 2. По подобен начин намаляването на въглехидратите в ястията също подобрява значително нивата на глюкоза и инсулина в кръвта, но степента на това намаление трябва да бъде индивидуализирана и наблюдавана.

Физическата активност помага да се увеличи изразходването на енергия и да се подобри чувствителността към инсулин на скелетните мускули. Редовните упражнения са свързани с повишена чувствителност към инсулин и подобрена обмяна на веществата.

Бариатрична хирургия

Хирургичната интервенция под формата на стомашна редукция, бандажиране и байпас е налична за подходящи хора със затлъстяване. Загубата на излишна мазнина, свързана с бариатричната хирургия, подобрява чувствителността към инсулин. Резултатите от проучването STAMPEDE предоставят добри доказателства за ползата от бариатричната хирургия при диабет тип 2.

Усложнения

Повечето усложнения от инсулиновата резистентност са свързани с развитието на съдови усложнения.

Усложнения от малките кръвоносни съдове

Болестта на малките кръвоносни съдове се проявява като ретинопатия (увреждане на ретината), нефропатия (увреждане на бъбреците) и периферна невропатия (увреждане на нервите). В централната нервна система могат да се появят деменция, инсулт, нарушения на настроението и нестабилност на походката. Сърдечната болест на малките съдове може да се прояви като ангина, коронарен артериален спазъм и кардиомиопатия. Бъбречната болест на малките съдове е значителна причина за хронично бъбречно заболяване, бъбречна недостатъчност и диализа.

Усложнения от големите кръвоносни съдове

Болестта на големите кръвоносни съдове, вторична на инсулиновата резистентност, причинява периферна артериална болест, коронарна артериална болест и мозъчно-съдов инцидент.

Неалкохолна мастна чернодробна болест

Неалкохолната мастна чернодробна болест е сложно свързана с инсулиновата резистентност и диабет тип 2. Пациентите с диабет тип 2 имат 2 пъти увеличен риск за неалкохолна мастна чернодробна болест. С нарастващото световно разпространение и честота при деца това трябва да бъде голяма грижа за лекари, лекуващи пациенти с инсулинова резистентност.

Превенция

Първична, вторична и третична превенция имат различни роли в управлението на инсулиновата резистентност.

Първична превенция насърчава обществената просвета относно важността на редовното здравно наблюдение. Здравословната диета и увеличеното ниво на активност могат да предотвратят или забавят началото на инсулиновата резистентност, метаболитния синдром и диабета, заедно със свързаните усложнения.

Вторична превенция включва лабораторен скрининг за инсулинова резистентност, диабет и допълнително насочване към специалист за управление на ранната интервенция при инсулинова резистентност.

Третична превенция като интензивна медицинска интервенция и бариатрична хирургия за намаляване на теглото може да доведе до намалена заболеваемост и смъртност, свързани с последващите усложнения на инсулиновата резистентност.

Прогноза

Прогнозата на инсулиновата резистентност зависи от подтипа на заболяването, тежестта, основната функция на бета-клетките на панкреаса, наследствената податливост на пациента към вторичните усложнения от инсулиновата резистентност и индивидуалния отговор към подходяща терапия.

Резултатите варират от леко инсулин-резистентни хора без симптоми до тези с катастрофални сърдечно-съдови или мозъчно-съдови инциденти и тяхната произтичаща заболеваемост и смъртност. Статистически коронарната артериална болест е водещата причина за смъртност в САЩ, като диабетът е на седмо място. Общата основа за диабета и голяма част от произтичащото съдово заболяване е инсулиновата резистентност.

Резултатите от добре управляваната инсулинова резистентност са добри за тези, които остават привързани към терапията. За съжаление много пациенти се борят с придържането към терапията, с последваща прогресия към диабет тип 2 и последващ риск от неблагоприятни сърдечни или мозъчни инциденти.

Използвани източници

Основни медицински и научни източници:

Insulin Resistance – StatPearls (NCBI)
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK507839/
Trends in insulin resistance: insights into mechanisms and therapeutic strategy (Nature)
https://www.nature.com/articles/s41392-022-01073-0
The pathogenesis of insulin resistance (PMC)
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4701542/
Insulin Resistance: Background, Pathophysiology, Etiology (Medscape)
https://emedicine.medscape.com/article/122501-overview
Insulin Resistance Workup (Medscape)
https://emedicine.medscape.com/article/122501-workup
Insulin resistance (Wikipedia)
https://en.wikipedia.org/wiki/Insulin_resistance
Insulin Resistance: What It Is, Causes, Symptoms (Cleveland Clinic)
https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/22206-insulin-resistance
The crucial role and mechanism of insulin resistance in metabolic disease (Frontiers)
https://www.frontiersin.org/journals/endocrinology/articles/10.3389/fendo.2023.1149239/full

Всички източници са актуални (2016-2025 г.), рецензирани и публикувани в реномирани медицински издания като NCBI/PubMed, Nature, Cleveland Clinic, Medscape, Frontiers и други водещи медицински институции.